目的探究小柴胡颗粒发挥退热作用的分子机制。方法基于指纹图谱与超高效液相色谱-质谱(UHPLC-MS)技术分离鉴定小柴胡颗粒化学成分;应用PubChem、Swiss和chEMBL数据库获取成分靶点并对其进行分类;利用GeneCard、DisGeNET数据库获取发热症状靶点;将药物靶点与发热靶点取交集,构建小柴胡颗粒退热靶点库,并筛选其中的核心靶点;构建干酵母致热大鼠模型,监测大鼠24h内体温并检测血清中细胞因子含量。结果得到小柴胡颗粒化学成分66个,退热潜在靶点68个,分类数量最多的类别为酶类,包括激酶、蛋白酶、氧化还原酶、磷酸酶等;小柴胡颗粒可显著降低干酵母致热大鼠在造模后4～24h的体温,且中高剂量与阿司匹林作用相当;可显著降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、干扰素γ(IFN-γ)、白细胞介素-1β(IL-1β)和环氧合酶2(PTGS2)含量,对核因子κB(NF-κB)和激活蛋白1(AP-1)水平亦有一定的降低作用。结论小柴胡颗粒对酵母致热大鼠上升期、高峰期和下降期的体温均有显著降低作用,退热机制关联机体发热的多个环节,可能与降低机体炎症水平、抑制内生致热原和发热介质前列腺素E2(PGE2)合成的主要限速酶环氧合酶2有关。